Вчора у Британському Медичному Журналі (The BMJ) було оприлюднено результати журналістського розслідування щодо схвалення Управлінням із контролю якості харчових продуктів та медикаментів США (FDA) нового препарату для лікування хвороби Альцгеймера.
Незалежні журналісти-розслідувачі зі США — Жанна Ленцер (Jeanne Lenzer) та Шеннон Браунлі (Shannon Brownlee) у розслідуванні для BMJ виявили, що застосування нового препарату для лікування хвороби Альцгеймера донанемабу викликає занепокоєння.
Донанемаб отримав схвалення FDA, незважаючи на високі показники смертності, відсутність даних про безпеку, сумнівну ефективність і фінансові конфлікти інтересів серед «незалежних» консультантів, які підтримали схвалення застосування препарату.
Донанемаб (продається в США як Kisunla) — розробка компанії Eli Lilly, був схвалений FDA на початку липня. Це останній препарат групи засобів для лікування хвороби Альцгеймера, що раніше отримала таку високу оцінку в засобах масової інформації, як «проривні ліки» та перша «терапія, що змінює перебіг хвороби». Препарат належить до групи засобів моноклональних антитіл, що зв’язують патологічний білок (β-амілоїд), накопичення якого у мозку, як вважають, викликає хворобу Альцгеймера.
Однак, ефективність цієї групи препаратів була поставлена під сумнів. Джордж Перрі (George Perry), головний редактор Journal of Alzheimer’s Disease, переконаний, що нові антиамілоїдні препарати, такі як адуканумаб і леканемаб, «усі демонструють непомітне уповільнення деменції за наявності серйозних побічних ефектів, включаючи смерть», повідомляє The BMJ.
Застосування донанемабу, як і двох препаратів від хвороби Альцгеймера, що були схвалені раніше, викликає занепокоєння не лише через його недостатню ефективність та кількість смертей серед пацієнтів, які приймають препарат, а й через фінансові зв’язки членів консультативного комітету FDA із виробниками ліків.
З’ясовано, що троє експертів, які рекомендували схвалення донанемабу, отримували прямі виплати від його виробника, компанії Lilly.
Особливості досліджень
У січні 2023 року FDA надіслало Lilly листа з відмовою схвалення донанемабу, посилаючись на «високий рівень» недостатності доказових даних і «бази даних для адекватної довгострокової безпеки» препарату.
Тоді у FDA зазначили, що у 3-й фазі дослідження припинення лікування через побічні ефекти частіше зустрічалося серед пацієнтів, які приймали донанемаб, ніж у групі плацебо. Пацієнтів, які припинили лікування, часто виключали з дослідження та остаточного аналізу. Це призвело до отримання «неповної інформації про життєвий статус пацієнтів», — йшлося в заяві FDA. Тому FDA повідомило Lilly, що компанії необхідно подати інформацію про пацієнтів, що припинили лікування, та їх життєвий статус.
У відповідь Lilly найняла зовнішню компанію для пошуку цієї інформації. Зовнішня компанія виявила 118 із 221 (53 %) відсутніх пацієнтів групи донанемабу та 66 із 170 (39 %) групи плацебо.
Стівен Гудмен (Steven Goodman), професор епідеміології Стенфордського університету, каже, що неможливо оцінити надійність нових даних без більш детальної інформації про методи пошуку, які використовувала зовнішня компанія. «Також не було жодної інформації про наслідки для здоров’я цих пацієнтів, окрім смерті чи причин смерті», — зазначив він у коментарі The BMJ, і додав, що
«відсутність офіційного спостереження за пацієнтами, які припинили лікування, — це значний недолік дизайну дослідження, особливо коли це припинення відбулося у тому числі й через побічні ефекти препарату».
З міркувань безпеки FDA вимагає від Lilly провести постмаркетингове «проспективне спостережне дослідження» для відстеження несприятливих наслідків, включаючи випадки смерті та інсульти. На це компанії виділено 13 років (до лютого 2037 року), після чого вона має опублікувати остаточний звіт про безпеку. При цьому Lilly повинна подавати піврічні звіти до FDA.
Діана Цукерман (Diana Zuckerman), президент Національного центру досліджень охорони здоров’я у Вашингтоні, сказала The BMJ: «Покладатися лише на дані реєстру спостереження та давати Lilly час до 2037 року є неприйнятним. Це свідчить про байдужість до потреб пацієнтів та їхніх сімей, тим паче на фоні явного занепокоєння щодо потенційного збільшення непоправної шкоди та смертей, які стануть очевидними лише через кілька років».
Окрім занепокоєння щодо інсультів та смертельних випадків під час випробувань, експерти заявили, що такі препарати, як донанемаб, можуть поглиблювати нейродегенерацію.
Конфлікт інтересів
Схвалення FDA донанемабу відбулося після суперечливого схвалення адуканумабу (Aduhelm від Biogen і Eisai), незважаючи на те, що консультативний комітет агентства одностайно проголосував проти (одна людина утрималася). Консультанти FDA, багато з яких були незалежними науковцями, заперечували проти рішення агенства. Троє консультантів пішли у відставку на знак протесту, в результаті чого у пресі вибухнув скандал. Після цього було проведено розслідування Конгресу, яке виявило, що процес схвалення FDA «насичений порушеннями».
Другий препарат цієї групи, леканемаб (Leqembi від Eisai і Biogen), був представлений на розгляд у 2023 році. На той час FDA змінило всіх 11 членів свого консультативного комітету, які критикували адуканумаб. Агентство призначило чотирьох нових лікарів до комітету для перегляду питань застосування леканемабу; усі вони або їхні роботодавці мали фінансові зв’язки з виробниками леканемабу з 2017 року до кінця 2023 року. Відсутні публічні дані про фінансові зв’язки щодо двох додаткових консультантів, біостатиста та представника пацієнтів.
Новий і значно менший комітет із шести членів одноголосно схвалив застосування леканемабу, в результаті чого FDA схвалило цей препарат у липні 2023 року.
Коли донанемаб надійшов на розгляд на початку цього року, FDA розширила свій консультативний комітет до 11 членів, включаючи вісім лікарів. Використовуючи загальнодоступну базу даних OpenPayments, резюме членів, інформацію в опублікованих статтях і базу даних прав власності на патенти Google, The BMJ виявив, що
окремі консультанти отримували до 62 000 доларів США (47 000 фунтів стерлінгів; 56 000 євро) гонорарів за консультування та публічні виступи та до 10,5 мільйона доларів на дослідницькі гранти з 2017 року до кінця 2023 року.
Окрім трьох лікарів-консультантів, які мали фінансові зв’язки з Lilly, двоє мали зв’язки з Roche, партнером Lilly у розробці нового тесту крові на хворобу Альцгеймера. Ще двоє лікарів мають патенти у вивченні антитіл до амілоїду, а восьмий лікар отримав фінансування від Janssen для дослідження іншого препарату від хвороби Альцгеймера. Такі фінансові конфлікти є актуальними, оскільки неефективність одного препарату може поставити всі препарати групи під загрозу відхилення регуляторами, черех їх спільний механізм дії.
Відповідаючи на запитання The BMJ про масштабні фінансові конфлікти інтересів членів консультативних комітетів FDA, Управління заявило: «FDA не коментує питання, пов’язані з окремими членами консультативного комітету».
Ефективність під питанням
У 2021 році Lilly повідомила, що 2-га фаза дослідження «не продемонструвала суттєвої різниці» між пацієнтами, які приймали препарат, і групи плацебо щодо оцінювання за «шкалою клінічної оцінки деменції — сума блоків» (CDR-SB), яку FDA закликало Lilly використовувати для оцінки основного результату. Натомість Lilly повідомила про різницю в 3,2 бали на користь препарату за розробленою Lilly інтегрованою шкалою оцінки хвороби Альцгеймера (iADRS); саме цю шкалу компанія обрала для оцінки основного результату. Наступна 3-тя фаза дослідження виявила ще менший ефект: 2,92 різниці за iADRS.
Втім, в опублікованих результатах третьої фази Lilly заявила, що донанемаб сповільнив прогресування хвороби на 22 %. Використовуючи аналіз підгруп і відносні, а не абсолютні значення, компанія також рекламувала донанемаб як такий, що «сповільнює падіння когнітивних функцій на 35 %».
«Це оманливе твердження», — каже Альберто Дж. Еспей (Alberto J Espay), невролог, фахівець з клінічної епідеміології та досліджень охорони здоров’я в Університеті Цинциннаті. «Це відносна різниця, яка перетворює дуже крихітну абсолютну різницю в число, яке видається вражаючим».
Редакція MedReporter
За матеріалами BMJ 2024;386:q2010 (Published 25 September 2024) https://doi.org/10.1136/bmj.q2010
Долучайтеся до MedReрorter у Telegram, WhatsApp та Facebook
Джерела
- Food and Drug Administration. Complete response letter to Lilly re: donanemab. Jan 2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2024/761248Orig1s000OtherActionLtrs.pdf
- Food and Drug Administration. June 10, 2024 Meeting of the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee—FDA briefing document. Jun 2024. https://www.fda.gov/media/179166/download
- Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al., TRAILBLAZER-ALZ 2 Investigators. Donanemab in early symptomatic Alzheimer disease: the TRAILBLAZER-ALZ 2 randomized clinical trial. JAMA2023;330:512-27. doi:10.1001/jama.2023.13239 pmid:37459141
- Food and Drug Administration. FDA approval letter: Kisunla. Jul 2024. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2024/761248Orig1s000ltr.pdf
- Dyer O. Medicare’s decision not to fund Aduhelm changes landscape for US pharma industry. BMJ2022;377:o996. doi:10.1136/bmj.o996 pmid:35440480
- Alexander GC, Knopman DS, Emerson SS, et al. Revisiting FDA approval of aducanumab. N Engl J Med2021;385:769-71. doi:10.1056/NEJMp2110468pmid:34320282
- Mahase E. Three FDA advisory panel members resign over approval of Alzheimer’s drug. BMJ2021;373:n1503. doi:10.1136/bmj.n1503 pmid:34117086
- The high price of Aduhelm’s approval: an investigation into FDA’s atypical review process and Biogen’s aggressive launch plans [Congressional report]. 2022. https://web.archive.org/web/20230106224518/https://democrats-energycommerce.house.gov/sites/democrats.energycommerce.house.gov/files/documents/Final%20Aduhelm%20Report_12.29.22.pdf
- Fabbri A, Lai A, Grundy Q, Bero LA. The influence of industry sponsorship on the research agenda: a scoping review. Am J Public Health2018;108:e9-16. doi:10.2105/AJPH.2018.304677 pmid:30252531
- Park A. Roche, Eli Lilly team up on Alzheimer’s biomarker blood test. Mar 2023. https://www.fiercebiotech.com/medtech/roche-eli-lilly-team-alzheimers-biomarker-blood-test
- Stelfox HT, Chua G, O’Rourke K, Detsky AS. Conflict of interest in the debate over calcium-channel antagonists. N Engl J Med1998;338:101-6. doi:10.1056/NEJM199801083380206 pmid:9420342
- Food and Drug Administration. June 10, 2024 Meeting of the Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee: FDA briefing document. 2024. https://www.fda.gov/media/179166/download
- Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, et al. Donanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med2021;384:1691-704. doi:10.1056/NEJMoa2100708 pmid:33720637
- Lilly’s Kisunla (donanemab-azbt) approved by the FDA for the treatment of early symptomatic Alzheimer’s disease. Lilly Investors. Jul 2024. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-kisunlatm-donanemab-azbt-approved-fda-treatment-early
- Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee. Donanemab for the treatment of patients with early symptomatic Alzheimer’s disease: sponsor briefing document. 2024, 2024. https://www.fda.gov/media/179167/download